Гемостаз при беременности

Автор: | 29.08.2017

Гемостазиограмма при беременности: зачем необходимо делать этот анализ?

Во время беременности очень важно своевременно выявлять и устранять любые нарушения в организме будущей мамы, так как любое, даже незначительное отклонение от нормы, может привести к необратимым последствиям для нее и ее будущего малыша.

Гемостазиограмма (синоним — Коагулограмма) – это сложный комплексный анализ, который оценивает уровень циркуляции и свертываемость крови в организме у человека. Для того чтобы организм полноценно функционировал и кровь могла свободно перемещаться по сосудам, она должна постоянно находится в жидком состоянии. Но в тоже время, в случае нарушения целостности стенок сосудов, кровь должна быть способна к образованию сгустка на пораженном участке, т.е. уметь свертываться.

Гемостаз при беременности

Способность постоянно сохранять форму жидкости и при этом, по необходимости, образовывать сгустки крови и устранять их, обеспечивает гемостаз — система свертывания крови. Он имеет несколько стадий и происходит благодаря 13 белкам-ферментам. Процесс свертывания можно условно разделить на 2 механизма:

  1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (первичный), в котором принимают участие стенки сосудов, тромбоциты и частично эритроциты;
  2. Коагуляционный гемостаз (вторичный) — свертывание крови, когда в процесс включаются плазменные факторы коагуляции.

Во время беременности гемостазиограмма крайне необходима, так как в этот период у женщины в организме происходят физиологические изменения в системе свертывания крови из-за изменения гормонального фона, появления маточно-плацентарного круга и подготовки к существенной кровопотере во время родов. Врачи обычно назначают ее на 20-25 неделе, так как:

  • Повышение свертывания крови может привести к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови (ДВС-синдром), которое чревато нарушением плацентарного кровотока, замиранием беременности или гибелью плода.
  • Разжижение крови может привести к обильному кровотечению в родах.

Для анализа гемостаза используются скрининговые тесты, благодаря которым врачи определяют:

  • АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) – показатель времени свертывания крови. Принцип этого теста в определении времени свёртывания крови жидкой части плазмы, с добавлением в неё специального вещества — коалина. Хорошим показателем считается время 23-35 секунд. Ускоренное свертывание, говорит о наличии ДВС-синдрома, а замедленное – о плохом свертывании крови, которое провоцирует угрозу послеродовых кровотечений.
  • ТВ (трамбиновое время) – это время последнего этапа свертывания крови, которое происходит посредством превращения фибриногена в фибрин под действием тромбина (витамин К). Нормой считается — 10,5-18 секунд.
  • ПТИ (протромбированный индекс) – показатель, отражающий качество свертывания крови. Для этого из крови удаляется кальций и добавляется тромбопластин (тканевой фактор свертывания). В итоге получается показатель протромбированного времени, из которого вычисляется индекс. В данном случае нормой будут значения от 80% до 150%. Любое отклонение будет говорить об ускоренном или замедленном свертывании крови.
  • Уровень D-Диметра – сигнализирует о повышении свертывания крови. Если его значение превышает 248нг/мл, то это говорит о вязкой, густой и склонной к образованию тромбов крови.
  • Исследование фибриногена – исследуется белок, предшественник фибрина, составляющий основу сгустка при свертывании крови, количество которого показывает вероятность возникновения трамбозов.
  • Антитромбин III это белок, который угнетает процессы свертывания крови, нормой которого считаются значения от 70% до 115%. Понижение уровня антитромбина III повышает вероятность образования тромбов, а повышение – увеличивает риск кровотечения после родов.
  • РКМФ (растворимые комплексы фибрин-мономера) — показатель активации внутрисосудистого свертывания, норма которого 5,1мг в 100мл. Превышение нормы говорит о ДВС-синдроме.

Иногда гемостазиограмма при беременности может быть повышена, но это скорее норма, чем аномалия. Указанные выше тесты являются основными, и при необходимости могут быть дополнены другими. Также хотелось бы отметить, что на результаты гемостазиограммы могут повлиять: недостаток витаминов и микроэлементов, заболевания внутренних органов, прием лекарственных препаратов, ушибы и травмы. Все это обязательно учитывается врачом во время расшифровки результатов анализов.

Когда гемостазиограмму назначают в обязательном порядке?

Во время беременности могут возникнуть ситуации, в которых этот анализ крайне необходим:

Гестос это поздний токсикоз, который часто возникает из-за имеющихся у беременной хронических заболеваний. Он может проявляться в нескольких видах:

  • Водянка – появление небольшой отечности рук и ног.
  • Преэклампсия — проявляется в виде сильных отеков тела и появления белка в моче. Может возникнуть нарушение кровоснабжения центральной нервной системы, что обычно вызывает тяжесть в затылке, тошноту, рвоту, головные боли и нарушение зрения.
  • Нефропатия – развивается после появления водянки и сопровождается нарушение работы почек. Основным признаком является повышенное артериальное давление. В случае несвоевременного выявления, нефропатия может перейти в эклампсию, последствия которой могут быть необратимы.
  • Эклампсия – это самая тяжелая стадия гестоза, которая сопровождается нарушением работы внутренних органов и судорожными приступами.

Вылечить гестоз, к сожалению не возможно, но облегчить его течение в большинстве случаев реально. Все зависит от его проявлений и состояния беременной. Но главное не заниматься самолечением, и в случае обнаружения малейших симптомов, незамедлительно обратиться к врачу, который сможет назначить необходимое лечение.

Гипертонус матки – угроза непроизвольного прерывания беременности. Сопровождается болью и тянущем ощущением внизу живота.

Преждевременная отслойка плаценты – чаще всего происходит из-за нарушений в свертывающей системе крови.

Этот анализ будет не менее актуален во время планирования беременности, так как в случае обнаружения каких-либо нарушений, своевременно пройденный курс лечения или профилактики, позволит беременности протекать гораздо гармоничней. Особенно важно сделать этот анализ для тех женщин, у которых:

  • Есть генетическая предрасположенность к нарушениям в системе свертывания крови.
  • Предыдущая беременность была замершей, закончилась выкидышем или была прервана естественным путем.
  • Привычное не вынашивание (более двух замерших беременностей или выкидышей).
  • У кого-то из близких родственников был инфаркт, инсульт, тромбоз или варикозное расширение вен.
  • Работа связана с тяжелыми физическими нагрузками.

Для того чтобы не пришлось этот анализ сдавать дважды, необходимо за неделю до его сдачи отказаться от алкоголя и аспириносодержащих препаратов, так как это разжижает кровь. Последний прием пищи должен быть минимум за 8 часов до анализа, при этом еда не должна быть жареной или жирной.

гемостаз при беременности

Гемостаз при беременности в норме и патологии

Система гемостаза — эта совокупность биологических и биохимических процессов, обеспечивающих в организме предупреждение и купирование кровотечений и регулирующих агрегатное состояние крови. Гемостаз осуществляется в основном тремя взаимодействующими между собой компонентами: сосудистая стенка, клетки крови, плазменная ферментная система свертывания крови и фибринолиза.

Первичный гемостаз осуществляется путем реализации тромбоцитарно-сосудистого механизма, что обеспечивает остановку кровотечения из микрососудов, а затем уже включается коагуляционный механизм — плазменная ферментная система. Действуя совместно, эти два механизма обеспечивают остановку кровотечения из сосудов среднего, а иногда и крупного калибра.

Понятие гемостаза включает в себя еще одну подсистему, которая отвечает за противосвертывающий потенциал крови — систему фибринолиза. Кроме того, для контроля за действием коагуляционных и фибринолитических механизмов существует система ингибиторов свертывания крови и фибринолиза.

Для удобства восприятия, определения дефектов гемостаза и выработки патогенетически обоснованных методов коррекции в системе гемостаза условно выделяют 4 основных звена, действующих в тесной взаимосвязи: сосудисто-тромбоцитарное, прокоагулянтное, фибринолитическое и звено ингибиторов свертывания крови и фибринолиза.

Тромбоцитарное звено. Участие тромбоцитов в гемостазе определяется следующими основными их функциями.

  1. Ангиотрофической, обеспечивающей поддержание нормальной структуры и функции стенок микрососудов.
  2. Адгезивно-агрегационной, способствующей образованию в поврежденном сосуде первичной тромбоцитарной пробки за счет прилипания тромбоцитов к поврежденной поверхности и склеивания их между собой (рис. 1)
  3. Вазоконстрикторной, способствующей поддержанию спазма поврежденного сосуда.
  4. Коагулоактивирующей, влияние которой осуществляется посредством концентрационно-транспортной функции тромбоцитов, которая заключается в адсорбции тромбоцитами факторов свертывания. В силу этого в местах скопления тромбоцитов образуется высокий градиент основных плазменных факторов свертывания.

Прокоагулятное звено. Основными его компонентами являются плазменные факторы свертывания крови (их 13). По своей природе это белки, каждый из которых выполняет определенную функцию и при недостатке или избытке их возникают патологические отклонения. По современным данным, активация факторов свертывания (белков прокоагулянтов) протекает в виде последовательных превращений таким образом, что образующийся продукт предыдущей реакции является катализатором последующей реакции, то есть путем формирования каскада, конечным продуктом которого является фибрин (рис. 2).

Существуют внутренний и внешний пути свертывания крови. Выделение их в определенной степени условно.

Внутренний путь начинается с активации фактора-контакта (Ф-ХН) при соприкосновении со смачиваемыми поверхностями, особенно с коллагеном, при участии калликреина и кининогена высокой молекулярной массы (КВММ). Затем идет каскад взаимной активации факторов XI, X, IX при участии факторов VIII и IV. На активации Ф-Х заканчивается чисто внутренний путь.

Внешний путь начинается с образования комплекса между тканевым тромбопластином (тромбокиназа) и фактором VII, который в присутствии ионов кальция (фактор IV) может активировать фактор X. Тканевой тромбопластин образуется при повреждении органов и тканей в результате операции, травмы, выделении эндотоксина. Им богаты ретроплацентарная гематома, околоплодные воды, плацента, плодные оболочки, стенка матки. С момента активации фактора X начинается общий путь свертывания, который приводит в конечном итоге к формированию тромбина и превращению фибриногена в фибрин. При этом необходимо учитывать, что внешний путь приводит к массивному внутрисосудистому свертыванию крови, а соединение двух путей на уровне Х-а фактора не просто суммирует их эффект, а значительно усиливает его.

В результате совместной деятельности тромбоцитарного и прокоагулянтного звеньев образуется тромбоцитарно-фибриновый сгусток, однако вскоре на смену интенсивному действию аутокаталитического механизма свертывания приходит инактивация прокоагулянтов и происходит как бы самоотрицание системы свертывания. Этому способствуют как физиологические антикоагулянты, так и конечные и побочные продукты коагуляции, даже сам тромбин. Этот механизм действует по типу обратной связи. Поэтому в обычных услових свертывание крови затормаживается и не переходит из локального процесса во всеобщую коагуляцию циркулирующего фибриногена. При патологических состояниях этого не происходит, так как в сосудистое русло поступают активаторы, что приводит к диссеменированному внутрисосудистому свертыванию крови.

Фибринолитическое звено. Эта система обеспечивает лизис фибрина в кровеносном русле. Ключевой реакцией активации фибрино-литического звена является превращение плазминогена в плазмин, способный разрушать фибрин и его предшественники, то есть вызывает лизис тромбов и восстанавливает проходимость сосудов. Активация фибринолитического звена может происходить двумя путями: внутренним — за счет активации КВММ и калликреина, одновременно стимулирующего свертывание, и внешним — за счет тканевых киназ, синтезируемых сосудистой стенкой, особенно эндотелием сосудов почек, матки, легких (рис. 3). В процессе фибринолиза образуются продукты деградации фибрина и фибриногена (ПДФФ). Обнаружение их в значительном количестве свидетельствует о наличии ДВС крови. Излишнее фибринообразование приводит к вторичной активации фибринолитической системы, поэтому при тромбозах и ДВС нередко возникает гиперфибринолиз. Все это свидетельствует о том, что система гемостаза — это саморегулирующаяся постоянно действующая система поддержания жидкого состояния крови.

Звено ингибиторов свертывания крови и фибринолиза представлено эндогенно образующимися антикоагулянтами, наиболее мощным и универсальным из которых является антитромбин III (AT-III), который блокирует не только тромбин, но и все другие активированные факторы свертывания (рис. 4). Он же является кофактором гепарина. На долю AT-III приходится 75-90 % всей спонтанной антикоагулянтной активности крови. При дефиците АТ-III формируется предтромботическое состояние. AT-III одновременно в определенной степени участвует в ингибировании и фибринолизе.

Таким образом, все звенья гемостаза находятся в тесном взаимодействии, представляя собой систему динамического равновесия с обратной связью (рис. 5), но она действует безотказно только у здоровых людей. При патологических состояниях это равновесие нарушается и несчастье для человека, если сам организм или лечебные мероприятия не смогут вернуть эту систему в состояние равновесия. Тогда гибель организма практически неизбежна. Известный отечественный гемостазиолог В. П. Балуда писал: «Жизнь начинается с физиологического тромбоза и заканчивается патологическим тромбозом». Подтверждением этого является то, что практически все тяжелые заболевания протекают на фоне дискоординированного функционирования системы гемостаза.

СИНДРОМ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ (ДВС)

Это общебиологический, универсальный неспецифический синдром, характеризующийся прижизненным образованием тромбоцитарно-фибриновых тромбов в системе микроциркуляции жизненно важных органов. Это основной синдром, сопутствующий всем приобретенным нарушениям гемостаза. Он ведет к развитию тромботических процессов, геморрагий, гипоксии тканей, ацидозу и глубоким нарушениям функций органов. Синдром ДВС всегда знаменует собой тяжелую катастрофу, при которой неожиданно, исподволь или внезапно циркулирующая кровь вначале свертывается и блокирует рыхлыми массами фибрина и агрегатами клеток крови сосудистую сеть, а затем, исчерпав коагуляционный потенциал, утрачивает способность к свертыванию, что ведет к профузным, неконтролируемым кровотечениям. Наиболее часто сталкивается акушер с такой трагической ситуацией в родильном зале.

В качестве пусковых факторов развития синдрома ДВС можно выделить: попадание в кровоток тканевого тромбопластина, которым богаты околоплодные воды, оболочки, ретроплацентарная гемотома, стенка матки; бактериальный эндотоксин; гемолизированные эритроциты; протеолитические ферменты; комплексы антиген — антитело; активированный комплемент; ацидоз; аноксия и аноксемия. Кроме того, благоприятствуют формированию синдрома ДВС блокада ретикулоэндотелиальной системы, ингибиция фибринолиза, стаз крови, особенно в микроциркуляции. Наряду с геморрагическими проявлениями синдром ДВС может сопровождаться тромботическими и ишемическими расстройствами, при этом наиболее часто поражаются почки, легкие, мозг, надпочечники, гипофиз, матка, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочная железа,

Острая форма развивается при эмболии околоплодными водами, гипотонических кровотечениях, отслойке плаценты.

Подострая форма: тяжелые формы гестозов, начиная с преэклампсии; септический шок; длительное нахождение мертвого плода в матке.

При острой и подострой формах преобладают геморрагические проявления. Особенностью подострой формы является невозможность ее длительного самостоятельного существования. Она, как правило, переходит в острую или, в случае удачной терапии, возвращается к хронической, из которой обычно и формируется.

Хроническая форма развивается при гестозах до стадии преэклампсии и эклампсии; тяжелых септических заболеваниях до шока; декомпенсированных соматических заболеваниях в сочетании с беременностью (пороки сердца, сахарный диабет, хроническая печеночная и почечная недостаточности, ревматоиды); при хронической венозной недостаточности; изосерологической несовместимости крови матери и плода; длительном применении эстрогенов или комбинированных эстрогенгестагенных препаратов, а также в послеоперационном периоде. При хронической форме преобладают тромботические проявления.

В клинической практике для диагностики синдрома ДВС применяют следующие методы:

  1. тромбоэластографию (исследование цельной крови, цельной декальцинированной крови, плазмы, донорской плазмы и смеси обеих плазм — пробы переноса);
  2. определение количества тромбоцитов (в плазме, богатой тромбоцитами);
  3. исследование агрегации тромбоцитов (в плазме, богатой тромбоцитами);
  4. определение концентрации фибриногена (в крови, плазме, богатой тромбоцитами);
  5. определение АЧТВ, которое отражает взаимодействие частичного тромбопластина со всеми плазменными факторами свертывания крови (в плазме, бедной тромбоцитами);
  6. определение активированного времени рекальцификации (АВР), характеризующего активность всех плазменных факторов свертывания крови и фактора III тромбоцитов (в плазме, богатой тромбоцитами);
  7. определение протромбинового времени или индекса, который отражает взаимодействие добавленного полного тромбопластина с факторами I, II, V, X (в плазме, богатой или бедной тромбоцитами);
  8. определение тромбинового времени, которое свидетельствует о взаимодействии добавленного тромбина с антитромбинами и фибриногеном исследуемой плазмы (в плазме, бедной тромбоцитами);
  9. определение концентрации антитромбина III, характеризующей содержание естественного ингибитора свертывания крови и кофактора гепарина (в плазме, бедной тромбоцитами);
  10. определение содержания в сыворотке ПДФ;
  11. выявление РКМФ — этаноловая и протаминсульфатная пробы (в плазме, бедной тромбоцитами);
  12. исследование фибринолитической активности и свободного гемоглобина (в плазме, бедной тромбоцитами);
  13. определение фрагментированных эритроцитов.

ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ДВС КРОВИ

При рассмотрении патогенеза необходимо учитывать определенные физиологические изменения, происходящие в организме беременной. Исходную физиологическую гиперкоагуляцпю крови, достигающую максимального развития к концу III семестра и направленную на обеспечение маточного гемостаза в послеродовом периоде. Развитие гиперволемии и одновременно с этим снижение скорости кровотока. Все эти механизмы носят адаптационно-защитный характер, но полноценно функционируют лишь у здоровых беременных. В случае же патологии, приводящей к активации системы гемостаза, они теряют свою защитную функцию и способствуют усугублению состояния.

В ответ на кровотечение система гемостаза реагирует на двух уровнях: а) локально — путем активации внутренного пути (через фактор контакта) свертывания крови, что приводит к образованию тромбов на плацентарной площадке; б) глобально — активация внутрисосудистого свертывания крови по внешнему пути на фоне уже имеющейся гиперкоагуляционной настроенности организма. Чаще всего эти механизмы в сочетании с лечебными мероприятиями приводят к остановке кровотечения. Но при наличии патологических процессов (гестоз и др.), когда резервные возможности ограничены, кровотечение начинает усиливаться и приобретает массивный характер совсем не обязательно связанный с первичной гипотонией миометрия. Однако следует отметить, что при развитии внутрисосудистого свертывания крови и формировании «шоковой матки», ишемия и метаболические сдвиги приводят к ее релаксации и отсутствию чувствительности к утеротоническим веществам.

Для облегчения восприятия условно выделяют три фазы острой формы синдрома ДВС.

  1. Фаза гиперкоагуляции — резкое возрастанппе коагуляционного потенциала крови за счет активации факторов свертывания по внутреннему и внешнему пути. Образование агрегатов, тромбоцитов, блокада микроциркуляции жизненно важных органов, что приводит к артериоло-венулезному пунктированию, формированию феномена сладжирования. Естественно, что эти процессы способствуют гипоксии, ацидозу, что само по себе активирует процесс свертывания. Как правило, в случае неадекватной терапии эта фаза при сопоставлении с фазами развития геморрагического шока соответствует вазоконстрикции или адренергической фазе, то есть развивается на фоне массивного выброса в крови гормонов и катехоламинов, что также способствует гиперкоагуляции и гиперагрегации тромбоцитов. К сожалению, эта мобилизационная фаза протекает в течение нескольких (7-20) минут и заканчивается массивным внутрисосудистым свертыванием, приводящим к тяжелому гемокоагуляционному шоку. Клинически эта фаза проявляется продолжающимся, но не усиливающимся кровотечением, лабораторно — реальной гиперкоагуляцией. Параллельно с активацией свертывания крови происходит и активация фибринолиза.

Если суммировать сказанное, то можно отметить, что в основе развития ДВС-синдрома лежит образование порочных кругов, разорвать которые очень трудно, а зачастую невозможно. Кроме послеродовых кровотечений острая форма ДВС характерна Для таких тяжелых акушерских состояний, как отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами.

В заключение необходимо еще раз отметить, что выделение фаз ДВС-синдрома является условным и механистическим. Необходимо уяснить, что все процессы, протекающие в организме, тесно взаимосвязаны и в результате правильного лечения или реализации защитно-компенсаторных возможностей этот процесс может оборваться на любом этапе.

Другой, наиболее часто встречающейся, формой ДВС-синдрома является хроническая длительно текущая, компенсированная, а иногда и суперкомпенсированная форма. Она развивается при многих патологических состояниях, о которых мы уже говорили. Для этой формы характерны тромботические осложнения в сочетании с симптомами ишемического поражения органов и тканей. Диагностика хронической формы представляет большие трудности, так как у таких больных обнаруживается нормальное или даже повышенное содержание свертывающих факторов, что обусловлено превышением их продукции над потреблением. Наиболее достоверным тестом в этой ситуации наряду с хронометрической и структурной гиперкоагуляцией служит выявление у больных повышенной активности тромбина. Поскольку активность тромбина нельзя измерить прямым путем, в плазме определяют содержание продуктов его протеолитического действия — фибринмономеров (РКМФ), которые обнаруживаются при добавлении к плазме крови этанола или протамин-сульфата. Кроме того, можно обнаружить большие концентрации продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФФ), которые являются практически единственными лабораторными свидетелями внутрисосудистого свертывания крови. Вместе с тем, соответствующие изменения возникают в тромбоцитарном звене, и в звене ингибиторов свертывания крови и фибринолиза, о чем свидетельствуют гиперагрегация и гиперадгезня тромбоцитов, а также снижение активности антитромбина III.

Очень информативный, но трудоемкий способ диагностики хронической формы — бульбарная микроскопия, так как глазное дно, единственное место, где можно прижизненно наблюдать за состоянием микроциркуляции. Особенностью формирования хронической формы является длительное существование реальной гиперкоагуляции, которая может продолжаться недели, месяцы и годы, не подвергаясь существенному изменению и не переходя границу потребления, хотя это состояние можно расценить как тромбофилическое. Однако в случае каких-либо провоцирующих моментов, какими являются роды, операция, утяжеление гестоза, усиление декомпенсации соматических заболеваний, может наступить реализация этого напряженного состояния в виде тромбозов, эмболий или кровотечений. Интересно, что у женщин, страдающих хронической формой ДВС, во время беременности аналогичные изменения происходят у плода и новорожденного. Велика роль этой формы в формировании плацентарной недостаточности, которой предшествует межворсинчатый тромбоз, в значительной степени снижающий перфузию плаценты.

Промежуточное положение между хроническим и острым занимает подострое течение ДВС-синдрома. Оно характерно для тяжелых форм гестозов, начиная с преэклампсии, септического шока, длительного нахождения мертвого плода в матке и для больных с искусственными клапанами сердца. С точки зрения клиники, для подострого течения характерны умеренные геморрагические проявления, подкожные и внутрикожные гематомы, подслизистые кровоизлияния, нередко в сочетании с призаками мультиорганной патологии. Чаще подострая форма развивается из хронической, усугубляя течение последней. Патогенетически она соответствует началу второй фазы синдрома ДВС, то есть коагулопатии потребления, и при определенных условиях может перейти в острую форму. В качестве примера можно привести следующую модель, приведенную на рис. 8.

Токсикоз второй половины беременности приводит к формированию хронической формы ДВС-синдрома, отсутствие адекватной терапии способствует его прогрессированию до преэклампсии и эклампсии, на фоне которых развивается подострая форма. При попытке родоразрешения возникает кровотечение, которое приводит к острой форме ДВС и нередко заканчивается смертью. Следовательно, течение подострой формы неблагоприятно, так как это уже декомпенсированная форма. Лабораторная диагностика затруднена в связи с ее пограничным состоянием и характеризуется сочетанием признаков реальной гипокоагуляции на фоне умеренного или значительного уменьшения количества тромбоцитов и потенциальной гиперкоагуляции.

В целом же выбор тестов и логика диагностического процесса при нарушениях в системе гемостаза должны быть обусловлены целью исследования, анализом анемнеза и клинической ситуации. Это позволит предупредить поступление запоздалой и трудноинтерпретируемой информации. Зачастую правильный патогенетически обоснованный подход к оценке клинического состояния больной позволяет заменить результаты лабораторного исследования. Несмотря на обширные диагностические возможности, основными скрининговыми исследованиями в гемостазиологии остаются время свертывания крови по Ли-Уайту, тромбоэластография цельной крови или плазмы, этаноловый и протаминсульфатный тесты.

КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА

ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА

  1. Непрямые антикоагулянты (антивитамины К). Основа механизма действия — подавление синтеза факторов свертывания, то есть процесс активации свертывания они не купируют, а, следовательно, синдром ДВС при их приеме продолжает прогрессировать. Применение в акушерстве ограничено в связи с эмбриотоксическим и тератогенным действием. Побочные эффекты связаны с кумуляцией и плохой управляемостью. Возможно применение при ДВС-синдроме у больных с искусственными клапанами сердца и при рецидивирующих венозных тромбозах в стадии ремиссии.
  2. Прямые антикоагулянты. Основным их представителем является гепарин, обладающий способностью инактивировать факторы свертывания посредством образования комплекса антитромбин III + гепарин, поэтому в условиях недостатка антитромбина III эффективность действия гепарина резко снижается. Кроме того, гепарин обладает поливалентным действием практически на все органы и системы. Он снижает адгезивность тромбоцитов, оказывает противовоспалительное действие, улучшает окислительно-восстановительные процессы в тканях, увеличивает скорость кровотока, способствует повышению устойчивости организма к гипоксии, вызывает расширение сосудов плаценты (при асфиксии плода расход эндогенного гепарина увеличивается в 3 раза). Время действия: внутривенно — в течение 2 ч, подкожно — в течение 8-10 ч с максимальным эффектом в первые 5 ч (рис. 9).

Применение в акушерстве неограничено. В связи с большой молекулярной массой не проникает через плаценту и молоко матери. В организме не кумулируется, легко инактивируется протаминасульфатом. Действие гепарина потенцируют ингибиторы агрегации, непрямые антикоагулянты, декстраны, активаторы фибринолиза. Причины отсутствия эффекта от гепарина: низкая концентрация антитромбина III, метаболический ацидоз, особенности химической структуры тромбина. Методы введения: лечебные дозы (свыше 25-30 тыс. ЕД в сутки) вводятся либо перманентно-внутривенно капельно, либо подкожно с интервалами 6-8 ч и требуют тщательного лабораторного контроля, так как вызывают гипокоагуляцию. Они, как правило, применяются при тромбоэмболии легочной артерии и массивных тромбозах. Профилактические дозы (25-30 тыс. ЕД и менее в сутки) вводятся подкожно, через равные промежутки времени по 2,5-5 тыс. ЕД в зависимости от массы тела больной, не вызывают гипокоагуляцию и не требуют лабораторного контроля и постепенного снижения суточной дозы. Курс применения профилактических доз обычно составляет 7-14 сут. Внутримышечное введение гепарина нецелесообразно ввиду быстрого всасывания и образования гематом. Противопоказанием для применения гепарина является аллергизация к препарату.

  • Ингибиторы функции тромбоцитов — антиагреганты
    1. Ингибиторы первичной агрегации — но-шпа, папаверин, дибазол, эуфиллин, компламин (отечественные аналоги — ксантинола никотинат, теоникол), курантил (дипиридамол), трентал.
    2. Ингибиторы вторичной агрегации блокируют систему простациклин — тромбоксан А2. Это салицилаты (ацетилсалициловая кислота, амидоприн), нестероидные противоспалительные препараты (бруфен, ибупрофен, индометацин, вольтарен и др). Интересно, что аспирин проявляет свое антиагрегантное действие в малых дозах по 250-500 мл через 24-48 ч. Аспирин во время беременности применять не рекомендуется.
    3. Декстраны — гемокорректоры, особенно с низкой молекулярной массой (30-40 тыс.). Отечественный коммерческий препарат — реополиглюкин. Механизм действия этих препаратов связан с их способностью быстро компенсировать кровопотерю, снижая этим концентрацию биологически активных веществ, которые возбуждают тромбоциты. Они снижают их вязкость крови и адсорбируются на интиме сосудов и форменных элементах, образуя отрицательно заряженный мономолекулярный слой.

    факторы VIII и XIII

    6 мес при — 20 °С

    Применение крови показано при острой форме ДВС-синдрома в количествах, обусловленных кровопотерей. В других случаях необходимо помнить, что зачастую риск осложнений от гемотрансфузий не оправдывает эффекта от их применения. При хронической и подострой формах синдрома ДВС целесообразно применять плазму и ее препараты, а при лечении постгеморрагической анемии предпочтение следует отдать эритроцитной массе.

  • ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ДВС КРОВИ

    Лечение острой формы проводится в зависимости от стадии.

    Первую стадию, к сожалению, уловить практически невозможно, так как она скоротечна. В теоретическом аспекте показано внутривенное введение 10 тыс. ЕД гепарина, реополиглюкина в сочетании с препаратами, содержащими антитромбин III. Необходимо помнить, что при ДВС-синдроме страдает весь организм и расстройства гемостаза носят не локальный, а общий характер, поэтому все наши манипуляции должны быть направлены на коррекцию гемостаза вообще, а через это можно достигнуть остановки локального кровотечения.

    Вторая стадия — коагулопатия потребления, наиболее опасная и коррекция ее бывает часто безуспешной. Успех терапии зависит от ее целенаправленности, комплексности и централизации оказания помощи, он в руках специалиста, разрабатывающего инфузионную программу с учетом конкретной клинической ситуации, объема кровопотери и гемостазиологических показателей. Важен своевременный н правильный учет количества теряемой крови. Все это позволит избежать хаотичности оказания помощи и значительно повысит ее эффективность. Надо предвосхищать события, а не ждать их проявления. В условиях нарастающей кровопотери необходимо сделать все возможное, чтобы не допустить развития геморрагического шока, так как с момента снижения артериального давления все наши мероприятия нередко начинают носить паллиативный характер, поэтому в первую очередь необходимо заботиться о восполнении ОЦК и поддержании стабильных показателей гемодинамики. Для этого с момента постановки диагноза коагулопатического кровотечения крайне важно введение катетера в крупную вену и подключение системы для инфузионной терапии. Желательно в подключичную, так как предстоит большой объем трансфузий, при проведении которых одним из важных моментов является скорость введения, которая должна соответствовать или превышать скорость кровопотери. Кроме того, больная нуждается и в катетеризации 1-2 периферических вен, так как при реализации инфузионной программы возникает необходимость одновременного введения нескольких препаратов. Начинать целесообразно с применения свежей донорской крови (срок ее хранения не более 3 сут) ввиду того, что она является «депо» факторов свертывания и AT III. В это время необходимо заняться поиском доноров для прямого переливания крови, так как только свежая нативная кровь имеет весь необходимый набор компонентов, позволяющих добиться повышения коагуляционного потенциала. Естественно, что введение крови должно чередоваться с применением реологических растворов гемокорректоров, а также с коррекцией обменных процессов.

    На фоне этого целесообразно сразу приступить к подавлению фибринолиза, для чего лучше всего использовать ингибиторы протеолиза естественного происхождения (трасилол, контрикал, гордокс) в адекватных дозах (первичная доза 80-100 тыс. ЕД контрикала внутривенно) струйно медленно или капельно в течение 3-5 мин. Введение контрикала или ему подобных препаратов надо повторять через 0,5-1 ч, до определившегося результата. Преимущество этих антипротеаз в том, что они блокируют протеолиз и предупреждают активацию ключевых факторов свертывания XII и X. Целесообразно также отказаться от введения гепарина до остановки кровотечения, так как излишняя гепаринизация может проявиться в усилении кровоточивости. Кроме того, нежелательно использовать фибриноген без контроля его количества. Опасность его введения заключается в том, это чужеродный белок и анафилактическая реакция в условиях общего тяжелого состояния может остаться незамеченной или привести к критическому ухудшению состояния. Помимо этого введенный извне фибриноген сразу же блокируется в микроциркуляторном русле, не улучшая свертываемость крови в целом.

    При продолжающемся кровотечении из матки возможно местное применение гемостатических средств. Так, раствор фибриногена в аминокапроновой кислоте, введенный путем рыхлой тампонады полости матки тампоном, величиной не более 30 см, смоченным в нем, может вызвать тромбообразование в сосудах плацентарной площадки. Не вызывает сомнения, что борьба с кровотечением должна проводиться на фоне коррекции всех видов обменных процессов в условиях стабильного кислотно-щелочного состояния крови.

    При коррекции острой формы ДВС-синдрома важно не упустить момент, когда надо найти в себе силы отказаться от консервативных мероприятий и перейти к радикальным — хирургическим. В связи с этим важно отметить, что оказание помощи при коагулопатическом кровотечении должно производиться в большой операционной с персоналом, готовым к хирургическому вмешательству. Критериями начала срочного оперативного лечения являются: отсутствие эффекта от проводимой терапии, на фоне которой кровопотеря составила больше 20-25 % ОЦК, развитие некорригируемой коагулопатии потребления, формирование геморрагического шока в условиях продолжающегося кровотечения. Говоря о временных параметрах, следует отметить, что безуспешная борьба с кровотечением в течение 30-40 мин в большинстве случаев является основанием для оперативного вмешательства.

    Объем операции должен быть радикальным — экстирпация матки или перевязка внутренних подвздошных артерий, так как только отключение регионарного кровотока может остановить кровотечение, да и то не всегда. Вместе с тем, в качестве первого этапа операции следует произвести перевязку основных сосудов, кровоснабжающих матку, то есть сначала надо остановить кровотечение, а потом, после стабилизации гемодинамики и гемокоагуляции, удалять орган. Обязательно также в конце операции осуществлять надежное дренирование брюшной полости, желательно через влагалище. Недопустимо зашивать брюшную полость при невосстановленном гемокоагуляционном потенциале, так как это чревато развитием внутреннего кровотечения и сделает неизбежной релапаротомию.

    Третья стадия — стадия исходов. Если удалось остановить кровотечение, то важно не прекращать терапию ДВС-синдрома, так как не погибнув от кровотечения, женщина может умереть на 3-6-е сут от последствий нарушений микроциркуляции жизненно важных органов (так называемых шоковых органов) или от тромбоэмболических осложнений. В этот момент необходима тщательная коррекция обменных процессов, функций различных органов и систем. Вместе с тем, следует отметить, что при восполнении кровопотери чрезмерное увлечение гемотрансфузиями и попытка лечить анемию может привести к ликвидации необходимой для организма гемодилюции.

    Необходимо различать кровотечение и кровопотерю. При кровотечении основная задача врача — остановить его, а при кровопотере, то есть при уже свершившемся факте, — стремиться к нормализации обменных процессов и реологических свойств крови, а не только к ее восполнению. Необходимо помнить, что переливая консервированную кровь вне острой кровопотери и продолжающегося кровотечения, мы зачастую ухудшаем и без того плохую микроциркуляцию. Снижение уровня гемоглобина до 100-80 г/л и белка до 60-55 г/л при гематокрите 30 % являются оптимальными уровнями гемодилюции, поэтому кровопотеря до 20 % ОЦК без признаков коагулопатии может быть восполнена сочетанием коллоидных и кристаллоидных в отношении 1:1 в общем объеме на 120-140 % без применения донорской крови. В случаях, когда мы хотим восстановить «дыхательную» функцию крови, наиболее эффективным является введение эритроцитной массы в растворе альбумина или реополиглюкина в отношении 1:1.

    Из коагулоактивных препаратов в этой стадии прежде всего рекомендуются гепарин (его малые дозы) — 5 тыс. ЕД 3-4 раза в сутки подкожно и реополиглюкин — по 400 мл внутривенно медленно, а также антиагреганты и при необходимости стимуляторы фибринолиза. Начинать введение гепарина следует через 8-12 ч после окончательной остановки кровотечения и продолжать в течение 10-12 сут. В это же время с целью компенсации потребления AT III необходимо проводить инфузии плазмы по 100-150 мл через 72 ч. Все это позволяет предотвратить тромботические осложнения и приводит к постепенной нормализации системы гемостаза.

    Профилактика острой формы синдрома ДВС заключается в своевременной коррекции его хронической и подострой форм, а также рациональном ведении беременности и родов. Из коагуло-активных препаратов при хронической и подострой формах чаще используются малые дозы гепарина и антиагреганты в сочетании с инфузиями реополиглюкина и плазмы, причем эти препараты можно применять сравнительно длительное время (10-14 сут), не вызывая каких-либо осложнений, не проводя лабораторного контроля.

    Методика введения дозы зависит от конкретных ситуаций. Например, при плацентарной недостаточности и гипотрофии плода показано применение гепарин-реополиглюкиновой смеси на фоне малых доз гепарина, вводимых подкожно в течение 2 нед. При гестозе применение малых доз гепарина и антиагрегаптов, особенно за неделю до родоразрешении и в послеродовом периоде, позволяет в значительной мере ускорить лечение и предотвратить его прогрессирование. Применение малых доз гепарина и антиагрегантов у беременных н родильниц с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями (пороки сердца, сахарный диабет, хроническая печеночная и почечная недостаточность и др.) предупреждает развитие тромботических осложнений. Естественно, что эти средства должны сочетаться с разнонаправленной терапией основного заболевания и неспецифическими методами профилактики тромбозов и эмболий.

    При неотложных ситуациях, которые возникают в случае развития эклампсии или септического шока, когда имеет место подострое течение синдрома ДВС крови и необходимо срочное родоразрешение или удаление органа — источника инфекции, оперативному вмешательству должно предшествовать исследование системы гемостаза и введение внутривенно 5-10 тыс. ЕД гепарина и 250-300 мл нативной или свежезамороженной плазмы. Эти мероприятия позволят купировать дальнейшее прогрессирование внутрисосудистого свертывания крови. Понятно, что они не исключают проведения во время операции и в послеродовом или послеоперационном периодах терапии согласно принципам, описанным выше.

    Таким образом, своевременное и обоснованное включение гемостазиологически активных препаратов в комплекс лечебных мероприятий позволяет надежно оградить беременных и родильниц от угрожающих им тромботических осложнений и предотвратить развитие или купировать геморрагические проявления.

    Нарушение системы гемостаза и невынашивание беременности

    Состояние системы гемостаза определяет течение и исход беременности для матери и плода. В последние годы отмечается значительное число публикаций, указывающих на большую роль тромбофилических осложнений в привычном невынашивании, внутриутробной гибели плода, отслойке плаценты, в развитии эклампсии, задержке внутриутробного развития.

    Основные механизмы гемостаза

    Системой гемостаза или системой регуляции агрегатного состояния крови (PACK) называют биологическую систему, которая обеспечивает регуляцию агрегационного состояния крови и поддержание необходимого для организма гемостатического потенциала. Система PACK мозаична, т.е. гемостатический потенциал в различных участках кровотока неодинаков. Это состояние является нормальным для функциональной системы. В систему регуляции агрегатного состояния крови включаются:

    • центральные органы системы — костный мозг, печень, селезенка;
    • периферические образования — тучные клетки, эндометрий и другие слои сосудистой стенки, клетки крови;
    • местные регуляторные системы — вегетативная нервная система, подкорковые структуры.

    Система гемостаза регулируется сложными нейрогуморальными механизмами. Эти механизмы создают условия, при которых начавшийся местно процесс свертывания, необходимый для остановки кровотечения, не переходит при нормальном функционировании системы в процесс общего внутрисосудистого свертывания.

    Выделяют четыре основных звена в системе гемостаза :

    1. Сосудисто-тромбоцитарное звено;
    2. Прокоагулянты;
    3. Фибринолитическое звено;
    4. Звено ингибиторов свертывания крови.

    Сосудисто-тромбоцитарное звено системы гемостаза нередко обозначают как первичный гемостаз. Эндотелий кровеносных сосудов играет важную роль в поддержании агрегатного состояния циркулирующей крови. Это связано со следующими его особенностями:

    1. способностью образовывать и выделять в кровь мощный ингибитор агрегации тромбоцитов — простациклин (метаболит арахидоновой кислоты);
    2. продукцией тканевого активатора фибринолиза;
    3. неспособностью к контактной активации системы свертывания крови;
    4. созданием антикоагулянтного потенциала на границе кровь/ткань путем фиксации на эндотелии комплекса гепарин-антитромбин III;
    5. способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания.

    Участие тромбоцитов в гемостазе определяется их способностью к адгезии у места повреждения эндотелия, процессом их агрегации и образования первичной тромбоцитарной пробки, а также их способностью поддерживать спазм сосудов путем секреции вазоактивных веществ — адреналина, норадреналина, серотонина, АДФ и др., а также образовывать, накапливать и секретировать вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию.

    Таким образом, многочисленные исследования, позволили сделать вывод, что первичный гемостаз осуществляется в основном тромбоцитами, а не свертыванием крови. Ведущая роль в реализации первичного гемостаза принадлежит адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов.

    Адгезия — прилипание тромбоцитов к участку повреждения сосудистой стенки, кколлагеновым волокнам сосудистой стенки, к микрофибрину и эластину. Важнейшими плазменными кофакторами этого процесса являются ионы кальция и синтезируемый в эндотелии белок — фактор Виллебранда и гликопротеиды тромбоцитарной мембраны. Физиологическое назначение адгезии — закрыть дефект сосудистой стенки. Одновременно с адгезией протекает агрегация тромбоцитов. При этом тромбоциты не только склеиваются между собой, но и прилипают к адгезированным тромбоцитам, благодаря чему образуется гемостатическая пробка. Из тромбоцитов в процессе адгезии и агрегации активно секректируются гранулы, содержащие вещества, усиливающие процесс агрегации и образующие ее вторую волну. Реакция высвобождения тромбоцитарных факторов — АДФ, адреналина, норадреналина, серотонина, антигепаринового фактора, бета-тромбоглобулина и др. Позднее секретируются гранулы, содержащие лизосомальные ферменты (реакция освобождения II). Выход адреналина, норадреналина и серотонина не только усиливает агрегацию, но и способствует вторичному спазму кровеносных сосудов, что сопровождается надежной фиксацией тромбоцитарной пробки у места повреждения сосуда. В результате взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне гемостаза образуется тромбин, который не только усиливает агрегацию тромбоцитов, но одновременно является стимулятором свертывания крови, образующийся при этом фибрин формирует тромб, который становится плотным и непроницаемым для плазмы и сыворотки, происходит его ретракция.

    В значительной степени механизм агрегации тромбоцитов стал понятен после открытия простагландинов в тромбоцитах и сосудистой стенке. Различные агрегирующие агенты активируют фосфолипазу А1, которая вызывает отщепление от фосфолипидов арахидоновой кислоты — мощного агрегирующего вещества. Под влиянием простагландинсинтетазы образуются циклические эндоперекиси простагландинов, стимулирующих в тромбоцитах сокращение фибрилл и оказывающих мощное агрегирующее действие. Под влиянием тромбоксансинтетазы в тромбоцитах синтезируется тромбоксан А1. Последний способствует транспорту Са 2+ в тромбоците, что приводит к образованию АДФ — основного эндогенного стимулятора агрегации. Уровень цАМФ-универсального биологического переносчика регулируется аденилатциклазой, катализирующей реакцию АТФ-цАМФ.

    Аналогичный процесс происходит в эндотелии сосудов — под влиянием простагландинсинтетазы из арахидоновой кислоты образуются эндоперекиси простагландинов. Далее под влиянием простациклинсинтетазы образуется простациклин (простагландин L), который обладает мощным дезагрегирующим действием и активизирует аденилатциклазу.

    Таким образом, формируется т.н. тромбоксан — простациклиновый баланс — один из основных регуляторов состояние тонуса сосудистой стенки и агрегации тромбоцитов.

    Прокоагулянтное звено гемостаза

    В процессе свертывания крови принимают участие соединения, содержащиеся в плазме (прокоагулянты). Это сложный многоэтапный ферментный процесс, который можно условно разделить на 3 стадии.

    • I стадия — комплекс реакций, приводящих к образованию протромбин активного комплекса или протромбиназы. В состав комплекса входят фактор X, третий фактор тромбоцитов (фосфолипид), V фактор и ионы Са 2+ . Это наиболее сложная и длительная фаза.
    • II стадия — под влиянием протромбиназы протромбин переходит в тромбин.
    • III стадия — под влиянием тромбина фибриноген переходит в фибрин.

    Ключевым моментом образования протромбиназы является активация X фактора свертывания крови, что может осуществляться двумя основными механизмами запуска процесса свертывания — внешним и внутренним.

    При внешнем механизме свертывание стимулируется поступлением в плазму тканевого тромбоплазмина (III или комплекса фосфолипид-апопротеин III). Этот механизм определяется тестом протромбинового времени (ПВ).

    При внутреннем механизме свертывание осуществляется без участия тканевого тромбопластина. Пусковым фактором при этом пути свертывания является активация фактора X. Активация фактора X может происходить за счет контакта с коллагеном при повреждении сосудистой стенки или ферментным путем под влиянием калликреина, плазмина или других протеаз.

    Как при внешнем так и при внутреннем пути свертывания взаимодействие и активация факторов осуществляется на фосфолипидных мембранах, на которых с помощью ионов Са фиксируются белковые факторы свертывания.

    Номенклатура плазменных факторов свертывания:

    • I — фибриноген;
    • II — протромбин;
    • III — тканевой тромбопластин;
    • IV — кальций;
    • V — акселерирующий фактор;
    • VI — активатор V фактора;
    • VII — проконвертин;
    • VIII — антигемофильный глобулин А;
    • IX — антигемофильный фактор В (фактор Кристмаса);
    • X — протромбиназа;
    • XI — плазменный предшественник тромбопластина;
    • XII — фактор Хагемана;
    • XIII — фибриназа.

    Внешний и внутренний механизм активации свертывающей системы крови не изолированы друг от друга. Включение «мостов» между ними служит диагностическим признаком при распознавании внутрисосудистой активации системы свертывания. При анализе результатов основных коагуляционных тестов необходимо учитывать следующее:

    1. Из плазменных факторов свертывания лишь фактор VII участвует во внешнем механизме свертывания, и при его дефиците удлиняется лишь протромбиновое время.
    2. Факторы XII, IX, XI, VIII и прекалликреин участвует только во внутреннем механизме активации, в связи с чем при их дефиците нарушается АЧТВ и аутокоагуляционный тест, в то время как протромбиновое время остается нормальным.
    3. При дефиците факторов X, V, II, I на которых замыкаются оба механизма свертывания, патология выявляется во всех перечисленных тестах.

    Помимо внешнего и внутреннего механизмов гемокоагуляции в организме имеются дополнительные резервные пути активации, которые включаются по «требованию». Наиболее важным путем является макрофагальный — моноцитарный механизм гемокоагуляции. При активации эндотоксинами или другими инфекционными антигенами эти клетки начинают секретировать большее количество тканевого тромбопластина.

    Эндогенные ингибиторы коагуляции

    Для поддержания крови в жидком состоянии и для ограничения процесса тромбообразования необходимы физиологические антикоагулянты. В настоящее время известно, что естественные антикоагулянты представляют собой большую группу соединений, действующих на различные фазы процесса гемостаза. Более того многие антикоагулянты одновременно влияют на фибриногенез, генерацию калликреин-кининовой системы, систему комплемента.

    Естественные антикоагулянты разделяют на первичные, постоянно присутствующие в плазме и форменных элементах крови и действующие независимо от образования или растворения кровяного сгустка, и вторичные, которые возникают в процессе свертывания крови и фибринолиза, благодаря протеолитическому действию фермента на субстрат. До 75% естественного антикоагулянтного потенциала приходится на долю антитромбина III (AT III). Антитромбин III способен блокировать протромбиназу как по внешнему так и по внутреннему механизму, т.к., являясь ингибитором факторов XII а, ХIа, IX а, VIII а, калликреина, A III связывает плазмин. Активность антитромбина III усиливается более чем в 100 раз при образовании комплексов с гепарином. Гепарин вне связи с антитромбином III не обладает антикоагулянтным действием. При снижении уровня антитромбина III возникает тяжелое тромбофилическое состояние, которое характеризуется рецидивирующими тромбозами, тромбоэмболиями легочной артерии, инфарктами. При снижении антитромбина III ниже 30% больные погибают от тромбоэмболии, причем гепарин не оказывает на их кровь антикоагулянтного действия. Дефицит антитромбина III формирует гепарино-резистентность.

    К естественным антикоагулянтам относится протеин С, протеин S, альфа2-макроглобулин.

    Протеин С — профермент, активируется тромбином и фактором Ха. Активация идет в комплексе с фосфолипидом и кальцием. Процесс усиливается под влиянием тромбомодулина и протеина S, который ослабляет способность тромбина активировать факторы VIII и V. При дефиците протеина С отмечается склонность к тромбозам, что наблюдается при остром ДВС-синдроме, респираторном дистресс-синдроме и др.

    В процессе свертывания крови и фибринолиза образуются вторичные, естественные антикоагулянты в результате дальнейшей ферментативной деградации факторов свертывания.

    Патологические антикоагулянты отсутствуют в крови в нормальных условиях, но появляются при различных иммунных нарушениях, к ним относятся антитела к факторам свертывания крови, чаще всего к факторам VIII и V (нередко возникающие после родов и массивных гемотрансфузий и иммунные комплексы — волчаночный антикоагулянт, антитромбин V).

    Фибринолитическая система состоит из плазминогена и его активаторов и ингибиторов.

    Плазминоген-активаторы — группа факторов, которые превращают плазминоген в плазмин. К ним относятся такие вещества какурокиназа, бактериальные энзимы. Активный плазмин быстро блокируется антиплазминами и элиминируется из кровотока. Активация фибринолиза, как и активация свертывания крови осуществляется как по внешнему, так и по внутреннему пути.

    Внутренний путь активации фибринолиза обусловлен теми же факторами, что и свертывание крови, т.е. факторами ХIIа или XIII с калликреином и кининогеном. Внешний путь активации осуществляется за счет синтезируемых в эндотелии активаторов тканевого типа. Активаторы тканевого типа содержатся во многих тканях и жидких средах организма, клетках крови. Ингибируется фибринолиз антиплазминами альфа2-глобулином, альфа2- макроглобулином, антитрипсином и др. Плазминовая система адаптирована к лизису фибрина в сгустках (тромбах) и растворимых фибрин-мономерных комплексах (РФМК). И только при чрезмерной ее активации возникает лизис фибрина, фибриногена и других белков. Активный плазмин вызывает последовательное расщепление фибриногена/фибрина с образованием продуктов их деградации (ПДФ), наличие которых свидетельствует об активации фибринолиза.

    Как правило, в большинстве клинических наблюдений активация фибринолиза вторична и связана с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови.

    В процессе свертывания и фибринолиза появляющиеся вторичные, естественные антикоагулянты — ПДФ и другие отработанные факторы свертывания крови — биологически активные, которые действуют как антиагреганты и антикоагулянты.

    В настоящее время различают иммунные тромбофилические осложнения и наследственные дефекты гемостаза.

    Система гемостаза при беременности

    Доминирует точка зрения, согласно которой в организме беременной женщины создаются определенные условия для развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Это выражается в повышении общего коагулянтного потенциала (суммарная активность факторов свертывания), повышении функциональной активности тромбоцитов при некотором снижении их количества, снижении фибринолитической активности при увеличении ПДФ, снижении активности антитромбина III при некотором уменьшении его содержания. Эти особенности носят компенсаторно-приспособительный характер и необходимы как для нормального формирования фетоплацентарного комплекса, так и для ограничения кровопотери в родах. В активации системы гемостаза большую роль играют изменения общей гемодинамики в организме беременной женщины. Для нормального функционирования фетоплацентарной системы в условиях высокого коагуляционного потенциала крови вступают в действие компенсаторно-приспособительные механизмы: увеличение количества терминальных ворсин малого калибра с гиперплазией и периферическим расположением капилляров, уменьшение толщины плацентарного барьера с истончением синцития, образование синцитиокапиллярных мембран, синцитиальных узелков.

    Особенности функционирования системы гемостаза связаны с определенными изменениями в системе спиральных артерий матки. Это — инвазия клеток трофобласта в стенку спиральных артерий, замещение внутренней эластичной мембраны и внутренней медии толстым слоем фибрина, нарушение целостности эндотелия и обнажение коллагенновых субэндотелиальных структур. В этом процессе имеет значение и развертывание межворсинчатого пространства с присущими ему морфологическими и гемодинамическими особенностями.

    Особенности системы гемостаза при физиологически протекающей беременности определяются формированием маточно-плацентарного круга кровообращения.

    Уровень тромбоцитов при неосложненном течении беременности остается практически неизмененным, хотя есть исследования, где отмечено снижение уровня тромбоцитов. При снижении уровня тромбоцитов ниже 150000/ml необходимы исследования для выявления причин развития тромбоцитопении.

    При беременности наблюдается возрастание коагулянтного потенциала, организм как бы готовится к возможному кровотечению в процессе родов. Отмечено возрастание всех факторов свертывания за исключением фактора XI и XIII.

    Увеличение уровня фибриногена начинается с 3-го месяца беременности и несмотря на увеличение объема циркулирующей плазмы уровень фибриногена в конце беременности увеличивается не менее чем в два раза по сравнению с небеременным состоянием.

    Активность фактора VIII (фактора Виллебранда) также увеличивается и не только у здоровых женщин, но и у пациенток — кондукторов гемофилии и больных болезнью Виллебранда. Следует учитывать, что при легкой и среднетяжелой степени этого заболевания уровень этого фактора может быть практически нормальным. В противоположность общего увеличения факторов свертывания отмечено при беременности некоторое снижение XI фактора в конце беременности и более заметное снижение XIII фактора (фибрин-стабилизирующего фактора). Физиологическая роль этих изменений пока не ясна.

    Коагуляционный потенциал крови возрастает еще в связи с тем, что снижается уровень антитромбина III, протеин С повышается в основном в послеродовом периоде, а протеин S снижен при беременности и значительно снижен после родов.

    При беременности отмечено снижение фибринолиза в конце беременности и в процессе родов. В раннем послеродовом периоде активность фибринолиза возвращается к норме. Относительно присутствия в кровотоке ПДФ в литературе имеются противоречивые данные. По результатам исследования, отмечено небольшое увеличение ПДФ в последние месяцы беременности. По данным иследований, при неосложненном течении беременности увеличения содержания продуктов деградации не обнаруживается вплоть до начала родов. По данным J. Rand и соавт. (1991), уровень некоторых фрагментов продуктов деградации фибрина повышается с 16 недель беременности и достигает плато в 36-40 недель. Однако значительное увеличение ПДФ при беременности скорее всего является отражением фибринолитического процесса в связи с активацией внутрисосудистого свертывания.

    Изменение системы гемостаза у беременных с антифосфолипидным синдромом

    Показатели системы гемостаза у беременных с антифосфолипидным синдромом существенно отличаются от показателей у женщин с физиологическим течением беременности. С момента наступления беременности у большинства пациенток отмечены изменения тромбоцитарного звена гемостаза. Агрегация тромбоцитов при стимуляции АДФ на 55-33% выше, чем при физиологическом течении беременности. Тенденция к повышению агрегации сохраняется на фоне антиагрегантной терапии.

    Агрегация тромбоцитов под действием коллагена в 1,8 раза выше, чем при физиологическом течении беременности. Агрегация тромбоцитов под действием адреналина на 39% выше, чем в группе контроля. Если под влиянием проводимой терапии не удается снизить эти показатели, то такая стойкая гиперактивность тромбоцитов является основанием для увеличения дозы антиагрегантов или назначения дополнительных антиагрегантных средств. Показатели ристомицин — агрегации в среднем в I триместре остаются в пределах нормы. Проведенные исследования показали, что с ранних сроков беременности у пациенток с АФС имеется повышенная реакция тромбоцитов к воздействию биологических индукторов, выявленных в основном в тестах функциональной активности тромбоцитов, таких как агрегация под воздействием АДФ 1х10 3 М и 1х10 5 М, арахидоновой кислотой.

    При оценке качественных характеристик по типам агрегатограмм ни в одном наблюдении не отмечено дезагрегации (обратимой агрегации) при воздействии даже слабых стимулов АДФ 1 х10 7 М. Об этом свидетельствует изменение профиля кривых в сторону так называемых «нетипичных» гиперфункциональных агрегатограмм.

    Показатели плазменного звена гемостаза в I триместре беременности также изменены по сравнению с контролем: отмечено достоверное ускорение АВР, на тромбоэластограмме укорочен показатель r+k, достоверно выше показатель структурных свойств фибринового сгустка — ИТП.

    Таким образом, у беременных с АФС уже в I триместре отмечается умеренная гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза, развивающаяся раньше, чем гиперкоагуляция, связанная с адаптацией гемостаза при физиологически протекающей беременности. Данные изменения, определяющие гиперактивность гемостаза в целом в I триместере беременности не рассматривается как патологическая активация внутрисосудистого тромбообразования, т.к. чрезвычайно редко при этом сроке беременности мы наблюдали появление маркеров ДВС — продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ). Содержание ПДФ в I триместре не превышало 2×10 г/л. Это явилось основанием расценивать гиперактивность тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, как не соответствующую сроку беременности гиперкоагуляцию и фон для развития ДВС.

    Во II триместре беременности, несмотря на терапию, отмечены изменения в плазменном звене гемостаза. Выявлено, что АЧТВ на 10% и АВР на 5% короче, чем при физиологической беременности. Эти данные свидетельствуют о нарастающей гиперкоагуляции. Эта же тенденция отмечена по тромбо-эластограмме: показатели хронометрической коагуляции r+k, параметры Ма и величины ИТП выше, чем при физиологической беременности.

    В тромбоцитарном звене гемостаза отмечается статистически достоверное увеличение агрегации и увеличение гиперфункциональных типов кривых при воздействии слабыми стимуляторами, что свидетельствует о стойкой гиперактивности тромбоцитов у беременных с АФС, резистентной к проводимой терапии.

    В III триместре беременности отмечена та же тенденция к нарастанию явлений гиперкоагуляции, несмотря на проводимую терапию. Показатели концентрации фибриногена, АВР и АЧТВ, свидетельствуют о развившейся гиперкоагуляции. Хотя в связи с большим контролем гемостазиограмм лечебными мероприятиями удается удержать гиперкоагуляцию в пределах, близких к физиологическим параметрам.

    Учитывая, что основные, естественные ингибиторы свертывания крови синтезируются сосудистой стенкой, в том числе сосудами плаценты, большой интерес представляет оценка суммарной активности ингибитора активатора плазминогена (ИАП) по мере прогрессирования беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом. Проведенные в динамике беременности определения содержания ИАП показали, что у беременных с антифосфолипидным синдромом отсутствует повышение блокирующего действия ИАП 1 и плацентарного ИАП 2.

    Максимальное повышение ингибитора активатора плазминогена в отдельных наблюдениях составило 9,2-9,7 ЕД/мл (в норме этот показатель составляет 0,3-3,5 ЕД/мл) на фоне достаточно высокой активности и содержания плазминогена — основного фибринолитического субстрата (112-115% и 15,3-16,3 г/л, при норме соответственно 75-150% и 8 г/л). Ранние признаки патологической активности системы гемостаза (тромбинемия) в I триместре по уровню неактивного комплекса антитромбина III (TAT) отмечены только в единичных наблюдениях, что подтверждает фактическую внутрисосудистую генерацию прокоагулянтной активности.

    Исследования компонентов противосвертывающих механизмов системы гемостаза позволили установить большую вариабельность содержания протеина С (ПрС), в большинстве наблюдений снижение его уровня не зависит от срока беременности. Максимальная активность ПрС не превышала 97%, в большинстве наблюдений — 53-78% (норма 70-140%).

    Индивидуальный анализ содержания ингибитора активатора плазминогена во II триместре беременности позволил выявить резкое увеличение ингибитора активатора плазминогена до 75 ЕД/мл только в 1 случае, при этом было сочетание повышения ингибитора активатора плазминогена с выраженной патологией AT III, активность 45,5%, концентрация 0,423 г/л. Во всех остальных наблюдениях содержание ингибитора активатора плазминогена колебалось от 0,6-12,7 ЕД/мл, в среднем 4,7±0,08 ЕД/мл. Далее, в III триместре содержание ингибитора активатора плазминогена также оставалось низким, колебания составляли от 0,8 до 10,7 ЕД/мл, в среднем 3,2± 0,04 ЕД/мл, только в одном наблюдении — 16,6 ЕД/мл. Учитывая, что обычно резкое увеличение содержания ингибитора активатора плазминогена способствует снижению фибринолитической активности и локальному тромбообразованию (за счет подавления репаративного фибринолиза), отмеченные нами факты можно рассматривать как отсутствие реакции эндотелия у беременных с АФС, направленной на синтез эндотелиального компонента ИАП 1, синтезируемого эндотелием сосудистой стенки, и, что более важно, отсутствие системы плацентарного компонента ИАП 2, продуцируемого сосудами плаценты. Возможным объяснением отмеченных нами факторов может быть нарушение функции эндотелиальных клеток и, в первую очередь, сосудов плаценты у беременных с антифосфолипидным синдромом, вероятно, за счет фиксации на эндотелии комплексов антиген-антитело.

    Обращает на себя внимание существенное снижение активности ПрС во II триместре беременности на 29% ниже, чем в контрольной группе.

    Оценка фибринолитической системы показала следующие результаты: активность плазминогена в большинстве наблюдений была высокой в I триместре 102±6,4%и концентрация 15,7±0,0Эг/л; во II триместре активность плазминогена была подвержена еще большим колебаниям от 112до 277% и концентрация от 11,7 г/л до 25,3 г/л, в среднем 136,8+11,2% концентрация 14,5+0,11 г/л. В III триместре сохранились аналогичные состояния: активность плазминогена колебалась от 104 до 234% (норма 126,8±9,9%) концентрация от 10,8до 16,3 г/л, в среднем 14,5+0,11 г/л. Таким образом, фибринолитический потенциал у беременных с антифосфолипидным синдромом достаточно высокий.

    В противовес этому содержание основного ингибитора фибринолиза альфа2-макроглобулин (альфа 2Мд) было достаточно высоким в I триместре беременности, колебалось от 3,2 до 6,2 г/л (в норме 2,4 г/л), в среднем 3,36±0,08 г/л; во II триместре соответственно от 2,9 до 6,2 г/л, в среднем 3,82±0,14 г/л.

    Аналогичные данные получены относительно содержания альфа1-антитрипсина (альфаlAT), которое во все триместры беременности составляло от 2,0 до 7,9 г/л. Поскольку CL-Mg и a1-AT относятся к буферным ингибиторам замедленного и непрямого действия, их влияние на активацию фибринолитической системы, даже в условиях высокого содержания плазминогена, проявилось снижением фибринолитического потенциала у беременных с антифосфолипидным синдромом, аналогичное таковому при физиологическом течении беременности.

    Перечисленные особенности системы гемостаза подчеркивают большую значимость контрольных исследований гемостаза при беременности для оптимизации противотромботической терапии и профилактики ятрогенных осложнений.

    Исследование системы гемостаза перед родами показало, что остается сохранным гемостатическии потенциал и несмотря на антиагрегантную терапию сохраняется тенденция к гиперфункции тромбоцитов.

    Учитывая, что пациентки с антифосфолипидным синдромом в процессе беременности получают антитромботические средства, а после родов имеется большой риск тромбэмболических осложнений, присущих больным с антифосфолипидным синдромом, чрезвычайно актуальным является исследование гемостаза в послеродовом периоде.

    Недооценка гемостазиограмм, прекращение терапии сразу после родов может вести к быстро развивающейся гиперкоагуляции и тромбэмболическим осложнениям. Исследования показали, что после родов остается высоким потенциал свертывания крови, даже в тех наблюдениях, где пациентки получали гепаринотерапию. Исследования системы гемостаза целесообразно проводить на 1, 3 и 5 сутки после родов. Отмечена умеренная гиперкоагуляция у 49% родильниц, а у 51% родильниц отмечена активация системы гемостаза — нарастание гиперкоагуляции и появление ПДФ.

    Врожденные дефекты гемостаза

    В настоящее время уделяется большое внимание генетически детерминированным формам тромбофилии, которые подобно антифосфолипидному синдрому сопровождаются тромбоэмболическими осложнениями при беременности и ведут к потере беременности на любом ее этапе. Основные причины наследственной тромбофилии: дефицит антитромбина, протеина С и S, гепарин-кофактора Н, дефицит фактора ХII, дис- и гипоплазминогенемия, дисфибриногенемия, дефицит тканевого активатора плазминогена, Лейденовская мутация гена V фактора свертывания крови.

    Помимо этих нарушений в последние годы относят к наследственным тромбофилическим состояниям гипергомоцистеинемию — состояние, при котором из-за наследственного дефекта энзима метилентетрагидрофолат-редуктазы имеется риск развития венозных и артериальных тромбозов и в связи с этим — потеря беременности с возможным ранним развитием эклампсии. Следует отметить, что в одной из последних публикаций отмечено, что гипергомоцистеинемия выявлена у 11% популяции европейцев. В отличие от других наследственных дефектов гемостаза при этой патологии наблюдаются ранние потери беременности уже в I триместре. При гипергомоцистеинемии весьма эффективной профилактикой тромбозов является применение фолиевой кислоты.

    При выявлении беременных с наследственными тромбофилиями необходима очень внимательная оценка данных анамнеза семьи. При наличии в анамнезе у ближайших родственников тромбоэмболических осложнений в молодом возрасте, при беременности, при употреблении гормональной терапии, в том числе, оральных контрацептивов, необходимо обследование на наследственные дефекты гемостаза, при которых чрезвычайно высок риск тромбоэмболических осложнений.

    Антитромбин инактивирует тромбин, факторы IXa, Xa, XIa и ХПа. Дефицит альфа1-антитромбина высоко тромбогенный и дает до 50% случаев тромбозов при беременности. В связи с гетерогенностью нарушений частота встречаемости этого дефекта варьирует от 1:600 до 1:5000.

    Протеин С инактивирует факторы Va и VIIIa. Протеин S действует как кофактор протеина С, усиливая его действие. Дефицит протеина С и S встречается с частотой 1:500. Протеин С при беременности практически не изменяется, протеин S снижается во второй половине беременности и возвращается к норме вскоре после родов. Поэтому, если определение протеина S будет проводиться при беременности, можно получить ложно-положительные результаты.

    В последние годы много публикаций о тромбофилии вследствие мутации гена V фактора, это — так называемая Лейденовская мутация. В результате этой мутации протеин С не влияет на V фактор, что и ведет к тромбофилии. Эту патологию находяту 9% европейской популяции. Эта мутация должна быть подтверждена исследованием ДНК для фактора V Leiden. Частота встречаемости Лейденовской мутации значительно варьирует. Так, по данным шведских исследователей, частота встречаемости этого дефекта гемостаза среди беременных с тромбозами составила от 46 до 60%, в то время как в Англии — только 14% и в Шотландии — 8%.

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *